蝶酸
[CAS 119-24-4]

基本信息

• 产品分类: 分析化学 >> 标准品 >> 药典标准品和杂志标准品
• 产品名称: 蝶酸
• 英文名: Pteroic Acid
• 别名: Folic Acid Impurity D; 4-[(2-amino-4-oxo-3H-pteridin-6-yl)methylamino]benzoic acid; p-[(2-Amino-4-hydroxy-6-pteridylmethyl)amino]benzoic acid
• 分子式: C₁₄H₁₂N₆O₃
• 分子量: 312.28
• CAS 登录号: 119-24-4
• EC 号码: 601-589-2
• 分子行输入简码SMILES: C1=CC(=CC=C1C(=O)O)NCC2=CN=C3C(=N2)C(=O)NC(=N3)N

物理化学性质

• 密度: 1.7±0.1 g/cm³ 计算值^*
• 熔点: >400 °C (实验值)
• 折射率: 1.803 (计算值)^*

^* 使用计算机软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs) Software.

安全数据

• 危险品标志: GHS07 警告
• 危害标签: H302-H315-H319-H335
• 防护标签: P261-P264-P264+P265-P270-P271-P280-P301+P317-P302+P352-P304+P340-P305+P351+P338-P319-P321-P330-P332+P317-P337+P317-P362+P364-P403+P233-P405-P501

危害分类

危害	分类	类别码	危害标签
特定目标器官毒性—单次接触	STOT SE	3	H335
皮肤刺激	Skin Irrit.	2	H315
眼刺激	Eye Irrit.	2	H319

chemBlink 化学品故事

Pteroic Acid（蝶酸，CAS 119-24-4）是一种具有重要生物化学意义的蝶啶类化合物，理解它最好的方式，是把它看成叶酸（folic acid）以及整个 folate 家族的核心结构。其分子式为 C₁₄H₁₂N₆O₃，分子量为 312.29。与 folic acid 相比，pteroic acid 缺少了后者所具有的谷氨酸部分。正是这个看似简单的差别，使蝶酸同时与维生素化学、生物化学、分析化学以及 folate 衍生物的合成发生了密切联系。

理解两者关系最直观的方法，是把 folic acid 看成由三个可以辨认的部分组成：蝶啶环系、对氨基苯甲酸以及谷氨酸。前两个部分结合起来就是 pteroic acid；再把 L-glutamic acid 连接到蝶酸的羧基上，就得到 folic acid，因此 folic acid 的传统化学名称就是 pteroylglutamic acid。IUPAC-IUB 的生物化学命名体系也把 pteroic acid 作为 folate 类化合物的母体骨架，而 folates 则可以在这个骨架上连接一个或多个 glutamate 单元。

这种结构关系具有重要的生物学意义。Folates 在体内转化成还原型 tetrahydrofolate 衍生物以后，参与所谓 one-carbon metabolism，在嘌呤、胸苷酸合成以及氨基酸代谢等重要生命过程中传递一碳单位。不过，pteroic acid 本身不能简单地等同于 folic acid，也不能认为两者具有完全相同的维生素作用。去掉 glutamate 部分以后，分子的运输、酶识别以及生物利用方式都会发生变化。

Pteroic acid 还可以帮助我们理解 folate 分子怎样被“拆开”。Carboxypeptidase G 一类酶能够切断 folic acid 中连接 pteroate 部分和 glutamate 的化学键。研究人员甚至利用这个反应作为制备 pteroic acid 的方法：把 folic acid 溶解在适当的缓冲体系中，用 carboxypeptidase G 处理，然后除去 glutamate 并分离生成的 pteroic acid。

同样的化学原理在药理学中还有一个非常有意思的对应实例。一些 antifolate 药物在结构上与 folates 相似，可以干扰 folate-dependent biochemical pathways。Carboxypeptidase G2，也就是 glucarpidase，能够水解 methotrexate，切除其末端类似 glutamate 的部分，生成药理活性大幅降低的代谢产物。Pteroic acid 本身并不是 methotrexate 的这一代谢产物，但这种酶切反应很好地说明了 pteroate-glutamate 连接在 folate 和 antifolate 化学中的重要性。

Pteroic acid 还是合成各种 folate 衍生物的有用起点。它在 p-aminobenzoic acid 部分具有羧基，化学家可以利用这个位置连接氨基酸、linker、peptide、荧光基团、成像试剂或者其他 molecular cargo。换句话说，pteroic acid 已经预先提供了 folate 的主要识别骨架，而化学家可以自己决定在原本应该连接 glutamate 的地方装上什么。

这种方法在 folate receptor 研究中特别有意义。Folate receptors 是能够高亲和力结合 folate-related structures 的细胞表面蛋白，而某些肿瘤会高表达 folate receptor α。因此，多年来研究人员一直探索利用 folate 化学，把诊断或治疗分子选择性地送到 folate-receptor-positive cells。Pteroic acid 以及受到保护的 pteroate derivatives 经常出现在这类 conjugate 的合成路线中，因为它们提供了 folate 特征性的 pteridine-p-aminobenzoate 部分。

Folate-linked imaging 和 targeting molecules 的研究提供了一个很好的实例。化学家可以首先活化 pteroic acid 的羧基，在必要时保护其他容易反应的位置，然后把它与含氨基的 linker 偶联。随后还可以继续连接 peptide、chelating group、fluorophore 或其他功能结构。专利文献也明确把 pteroic acid 作为原料，用于制备结构确定的 folate derivatives，并应用于 folate assay 等分析体系。

这种合成化学还涉及一个很实际的问题：连接位置非常重要。Folic acid 在带有 glutamate 以后具有多个羧基，如果直接进行 conjugation，在控制不好的情况下可能产生不同连接位置的混合物。从 pteroic acid 开始，则可以有意识地重新构建 glutamate replacement 或 linker，从而更精确地控制最终 folate derivative 的结构。

Pteroic acid 还可以作为 folic acid 的降解产物出现。Folates 可以发生化学、光化学、酶促以及微生物转化，因此在研究 folate 的稳定性、降解或者代谢时可能检测到 pteroic acid。这也是它可以作为 folic-acid-related substance 或 impurity standard 出现在分析化学中的原因之一。检测到 pteroic acid 并不意味着它在营养学上等同于 folic acid，而可能是在告诉研究人员：原来的 folate 分子经历了什么变化。

从历史上看，pteroic acid 的化学与 folic acid 的发现和结构确定也密不可分。当早期研究人员逐渐认识到这种维生素包含一个含蝶啶的 pteroate 部分，并与 glutamate 相连接以后，对这些结构片段进行合成和降解研究，帮助建立了 folate 分子的完整结构。因此，pteroic acid 这个名称至今仍然保留在生物化学命名体系中：folic acid 就是 pteroylglutamic acid，从字面上说，就是 pteroic acid 的 glutamate 衍生物。

因此，Pteroic Acid 处在一个很特别的位置。它既不能简单地称为一种维生素，也不只是一个冷僻的合成中间体。它实际上是帮助定义整个 folate 维生素家族的分子骨架。把 folic acid 的 glutamate 去掉，隐藏在里面的 pteroic acid 就显现出来；再在这个骨架上连接新的分子组件，它又可以成为 folate probes、分析试剂以及靶向 conjugates 的起点。很少有一个分子能够如此清楚地说明：理解一种维生素，有时候最好的办法就是先把它拆开，看看里面究竟有什么。

References

1. IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature. "Nomenclature and Symbols for Folic Acid and Related Compounds."
https://iupac.qmul.ac.uk/misc/folic.html

2. Shane, B. (2011). "Folate Chemistry and Metabolism." In: Bailey, L. B. (ed.), Folate in Health and Disease, 2nd ed. CRC Press.

3. Luo, J.; Smith, M. D.; Lantrip, D. A.; Wang, S.; Fuchs, P. L. (1997). "Efficient syntheses of pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-based folate analogs: total synthesis of thiarabine." Journal of the American Chemical Society, 119, 10004-10013.

4. Smith, B. D.; Higgin, J. J.; Raines, R. T. (2011). "Site-specific folate conjugation to a cytotoxic protein." Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21, 5029-5032.

5. U.S. Patent US10640505B2. Folate derivatives, useful in particular in the context of the folate assay.
https://patents.google.com/patent/US10640505B2/en