2,3,4,5-四氢-7,8-二硝基-3-(三氟乙酰基)-1,5-甲桥-1H-3-苯并氮杂卓
[CAS 230615-59-5]

基本信息

• 产品分类: 有机原料 >> 有机氟化合物
• 产品名称: 2,3,4,5-四氢-7,8-二硝基-3-(三氟乙酰基)-1,5-甲桥-1H-3-苯并氮杂卓
• 英文名: 2,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dinitro-3-(trifluoroacetyl)-1,5-methano-1H-3-benzazepine
• 别名: 1-(4,5-Dinitro-10-azatricyclo[6.3.1.0]dodeca-2,4,6-trien-10-yl)-2,2,2-trifluoroethanone
• 分子式: C₁₃H₁₀F₃N₃O₅
• 分子量: 345.23
• CAS 登录号: 230615-59-5
• EC 号码: 638-808-6
• 分子行输入简码SMILES: C1C2CN(CC1C3=CC(=C(C=C23)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-])C(=O)C(F)(F)F

物理化学性质

• 密度: 1.6±0.1 g/cm³ 计算值^*
• 沸点: 520.4±50.0 °C 760 mmHg (计算值)^*
• 闪点: 268.5±30.1 °C (计算值)^*
• 折射率: 1.584 (计算值)^*

^* 使用计算机软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs) Software.

安全数据

• 危险品标志: GHS02;GHS07 危险
• 危害标签: H315-H319-H228
• 防护标签: P240-P210-P241-P264-P280-P302+P352-P370+P378-P337+P313-P305+P351+P338-P362+P364-P332+P313

危害分类

危害	分类	类别码	危害标签
对水生环境长期有害	Aquatic Chronic	4	H413
急性毒性	Acute Tox.	4	H332
急性毒性	Acute Tox.	4	H302
急性毒性	Acute Tox.	4	H312

• 危险品运输编号: UN 1325

chemBlink 化学品故事

2,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dinitro-3-(trifluoroacetyl)-1,5-methano-1H-3-benzazepine（CAS 230615-59-5）是一种高度官能化的桥环含氮化合物，主要作为 varenicline 合成中的重要医药中间体使用。其分子式为 C₁₃H₁₀F₃N₃O₅，分子量为 345.23。这个分子同时具有桥连 benzazepine 骨架、芳环上相邻的两个 nitro groups，以及保护环上氮原子的 trifluoroacetyl group。这样的结构使它成为理解复杂药物怎样通过分阶段官能团转换逐步构建出来的一个很好实例。

CAS 230615-59-5 与 varenicline 之间的关系有非常明确的药物专利资料支持。多项 pharmaceutical process patents 把它列为制备 varenicline 及 varenicline tartrate 的经典中间体之一。Varenicline 是作用于 nicotinic acetylcholine receptor 的戒烟药物。最终 varenicline 的桥环含氮结构与这个 dinitro intermediate 看起来差异很大，但在这一阶段，最终药物所需要的许多碳骨架和空间关系实际上已经建立起来。

其中 1,5-methano-benzazepine framework 特别重要。它包含一个含氮七元环，并通过碳桥形成受到限制的三维结构。桥环能够明显减少分子的构象自由度，使整个 molecular scaffold 具有比较确定的空间形状。在合成路线较早阶段完成这样的复杂骨架以后，后续步骤就可以主要集中在官能团变化，而不需要重新构建主体碳骨架。

芳环 7、8 位上的两个 nitro groups 则是暂时存在、但具有关键战略作用的结构。Nitro group 是非常有用的 amine precursor，因为 catalytic hydrogenation 可以把 -NO₂ 转化为 -NH₂。在已经建立的 varenicline manufacturing routes 中，CAS 230615-59-5 可以在 palladium catalyst 存在下进行 hydrogenation，得到相应的 7,8-diamino intermediate，同时保持原来的桥环骨架不被破坏。

这个变化很好地说明了 pharmaceutical synthesis 中一个非常常见的思想：在某一步引入的官能团并不一定会出现在最终药物中。它可能只是以一种足够稳定的形式暂时存在，帮助分子通过前面的反应；到了适当阶段，再把它转变成下一步真正需要的官能团。

两个相邻 nitro groups 还原以后形成的 diamines，为进一步构建新杂环提供了关键条件。在一种经典路线中，7,8-diamino intermediate 与 glyoxal 反应。两个相邻 amino groups 与这个二碳 dialdehyde 发生 condensation 和 cyclization，最终形成 varenicline 骨架中具有特征性的 fused pyrazine ring。原来芳香环上的两个 nitro substituents 因此并不是最终结构，而是未来一整个含氮杂环的前身。

Trifluoroacetyl group 的任务则完全不同。它主要用于在 nitration、hydrogenation 以及后续反应过程中保护桥环上的 nitrogen。Amine 本身具有相当反应性，可能参与并不需要的副反应，也可能影响其他反应的选择性。因此，先把 nitrogen 转变成 trifluoroacetamide，可以暂时降低它的反应能力。等更复杂的 heterocyclic framework 构建完成以后，再把 protecting group 去掉，重新释放 free amine。

这正是 protecting-group chemistry 的基本逻辑。Protecting group 并不是最终产品需要的结构，它更像给分子的某个反应位置临时加上一个“保护罩”，让化学家可以安心处理其他部位。Trifluoroacetyl group 中高度吸电子的 CF₃ 对 nitrogen reactivity 有很强影响，同时在适当条件下又能够被去除，因此适合承担这种临时任务。

这个中间体的制造还涉及 pharmaceutical process chemistry 中一个非常典型的问题：regioselectivity。受保护 bridged benzazepine 进行 nitration 时，需要让两个 nitro groups 正确进入相邻的 7、8 位。Varenicline impurity patents 明确记录了其他 nitration products 的形成，其中包括 6,8-dinitro regioisomer。这样的位置异构体非常重要，因为如果它们进入后面的 reduction 和 cyclization，又可能进一步转化成结构非常接近目标路线的其他化合物。

因此，现代药物工艺化学不仅关心“目标产物有没有做出来”，还必须了解所有可能同时形成的邻近结构。关于 varenicline manufacturing 的专利详细研究了 mononitro、不同位置的 dinitro、monoamino 以及不同位置的 diamino compounds。由于这些杂质与目标中间体高度相似，一旦进入后续反应，有时会更加难以分离，因此需要在适当工艺阶段就进行监测和控制。

Varenicline 的原始合成路线建立以后，这一中间体的 process development 仍然持续进行。近年的专利继续研究 CAS 230615-59-5 的不同制备方法以及它向 diamino 和 cyclized intermediates 转化的改进工艺。目标包括减少反应步骤、提高原子利用率和收率、缩短反应时间、降低杂质水平，并使整个过程更适合工业化生产。

因此，CAS 230615-59-5 把 pharmaceutical chemistry 中几个非常重要的思想集中在一个分子里。Bridged skeleton 负责建立分子的三维形状；两个 nitro groups 暂时储存未来需要的 amino functionality；trifluoroacetyl group 把一个 nitrogen 暂时保护起来；catalytic reduction 改变芳环上的官能团；随后 glyoxal condensation 又把两个相邻 amines 变成一个全新的 nitrogen heterocycle。

这个化合物本身并不是 varenicline，也不能把 varenicline 的戒烟药理作用直接归给它。它真正的重要性在于 molecular construction。进行到这个中间体时，药物最困难的一部分三维骨架实际上已经形成，但一些官能团仍然处于等待进一步转换的临时状态。因此，它很像一张“药物制造到一半时的化学快照”：最终分子的轮廓已经出现，而那些尚未离开的临时官能团则清楚地记录着化学家采用了怎样的建造策略。

References

1. WO 2008/060487 A2. Polymorphs of Nicotinic Intermediates. Identification of CAS 230615-59-5 as an intermediate in the preparation of varenicline tartrate.
https://patents.google.com/patent/WO2008060487A2/en

2. WO 2007/110730 A2. Varenicline Standards and Impurity Controls.
https://patents.google.com/patent/WO2007110730A2/en

3. CN 113956255 A. Preparation Method of Varenicline Intermediate, Varenicline and Salt Thereof.
https://patents.google.com/patent/CN113956255A/en

4. CN 115466214 B. Preparation Method of a Varenicline Intermediate.
https://patents.google.com/patent/CN115466214B/zh